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感染HPV的人那么多,宫颈癌为何偏偏砸中你?

作者:华随论 时间:2019-02-22 16:22:53 来源: 复旦大学附属妇产科医院

  很多人都知道,高危型HPV的持续感染是宫颈癌的重要原因,也因此,近年来越来越多的女性朋友通过HPV疫苗和宫颈癌筛查来预防宫颈癌。

  但另一个事实是,HPV的感染人数远远高于宫颈癌患者,感染了HPV并不一定会发展成宫颈癌,绝大部分的人可以靠自身清除病毒。

  那么,感染了HPV后,为什么有的人能够清除,而有的就会持续感染,最终发展成宫颈癌呢?

  换言之,

  感染HPV的人那么多,

  为何宫颈癌偏偏砸中你?

  今天的这篇文献就来说一说,

  这看似“天意”的背后,

  也许是宫颈阴道中的菌落在捣鬼。

  “2018年全球癌症统计数据”报告表明,宫颈癌在全球女性肿瘤中的发病率和死亡率均居第四,在发展中国家女性肿瘤发病率中居第二。

  随着微生物组学的发展,越来越多的研究表明,宫颈阴道菌群的组成和改变与HPV的侵袭、持续感染及宫颈癌的发生发展密切相关。

  正常的人体宫颈阴道并不是无菌环境,而是存在着多种菌群。健康女性的菌种多样性相对较低,并且以一种或多种乳杆菌为优势菌。

  一项研究将女性阴道菌落分为五组:

  CSTⅠ-Ⅴ

  CSTⅠ:以卷曲乳杆菌占优势

  CSTⅡ:以加氏乳杆菌占优势

  CSTⅢ:以惰性乳杆菌占优势(记住这个惰性乳杆菌,与卷曲、加氏、詹氏比它算是异类,下面多处会提到)

  CSTⅣ:相对缺乏乳杆菌,以多种严格厌氧菌占优势

  CSTⅤ:以詹氏乳杆菌占优势

  当然,宫颈阴道菌群不是一成不变的,而是会不断变化,不同CST之间会相互转化,其中以CSTⅢ向CSTⅣ的转变最常见。

  多数研究表明,宫颈病变的严重程度与宫颈阴道菌群的多样性呈正相关,与乳杆菌数呈负相关。也就是说,宫颈病变越严重,宫颈阴道中的菌落种类越多,乳杆菌的数量越少。

  而且,宫颈病变越严重的患者中,CSTⅣ所占比例越高。

  但也有少数研究认为,宫颈阴道菌群的多样性与宫颈病变的严重程度无关,而是与某些特定的菌种相关。

  宫颈癌不同发展阶段

  宫颈阴道菌群的变化

  宫颈上皮内瘤变阶段|宫颈癌阶段

  1、宫颈上皮内瘤变阶段

  宫颈上皮内瘤变是宫颈癌前期的重要阶段,分为低级别宫颈上皮内瘤变(以下简称「低级别」)和高级别上皮内瘤变(以下简称「高级别」),在此时期宫颈阴道菌群已发生改变。

  「低级别」还不是癌前病变,而是良性病变,还处于较早且相对可逆的阶段。

  研究发现,这一时期虽然CSTⅣ所占比例增高,但与「高级别」相比,其仍含有较多的詹氏乳杆菌等其他乳杆菌。还有研究指出,低级别和无宫颈病变的中国人群中,卷曲乳杆菌含量颇丰。

  输

  这一特点为「低级别」的可逆性提供可能,若此时辅以益生菌的治疗,可否帮助逆转?这值得进一步考证。

  「高级别」属于宫颈癌前病变,而且不再可逆,需要临床处理。其在宫颈阴道菌群的构成特点上有很大区别。

  研究发现,嗜血斯尼斯菌、四联厌氧球菌、厌氧消化链球菌的丰度显著升高,詹氏乳杆菌的丰度显著下降。还有学者在「高级别」和「低级别」患者对比中发现,「高级别」患者的惰性乳杆菌和未分类乳杆菌的丰度较高。

  2、宫颈癌阶段菌群的特点

  宫颈癌患者宫颈阴道菌群乳杆菌丰度大幅下降,厌氧菌丰度增高。

  宫颈阴道菌群对宫颈癌发生发展

  产生影响的潜在机制

  菌群与HPV相互作用|菌群自身对肿瘤的影响

  异常的宫颈阴道菌群会与宫颈癌的发生发展密切相关,这到底是为什么呢?多项研究提出了观点。

  1、菌群与HPV相互作用

  (1)异常的菌群改变了宫颈阴道的微环境。

  CSTⅣ中厌氧菌数增多,乳杆菌数减少,使得pH值升高,利于HPV生长。此外,细菌性阴道病女性宫颈阴道中能产生过氧化氢的细菌数减少,这也为HPV的侵袭和繁殖提供了便利。

  (2)异常的菌群构成打破了原有的共生平衡。

  炎症反应导致炎症因子增多,上皮细胞和黏膜的完整性受到破坏,天然屏障功能的残缺有利于HPV的入侵、持续感染及基因整合。

  (3)HPV对细菌有侵袭作用,某些细菌内可能携带HPV基因。

  有学者在来源于宫颈癌组织的细菌内发现了HPV16型的病毒颗粒,同时也检测出HPV16的基因片段。这意味着,即便HPV被清除,留存于细菌内的HPV基因依旧可组装新的HPV病毒颗粒,可能造成HPV持续感染,形成恶性循环。

  2、菌群自身对肿瘤的影响

  某些致病菌或条件致病菌自身即具有直接影响肿瘤发生发展的能力。

  首先,异常菌群的分泌物可破坏宫颈上皮,从而为肿瘤细胞的生长扫清障碍。

  其次,不论是细菌产生的酶类,抑或细菌产生的毒素抑或细菌本身,都可诱发局部炎症反应和炎症损伤。已有证据显示,炎症反应在肿瘤形成中起到关键的作用。

  最后,细菌的某些分泌物或直接黏附于宿主细胞,均可能加快上皮细胞的增殖,影响宿主细胞基因的稳定性。

  某些细菌可能的潜在作用

  乳杆菌|纤毛菌、普氏菌

  异常的宫颈阴道菌群中存在各种不同的细菌,有“好”有“坏”,下面选择了几种细菌展开讨论。

  1、“好”菌:乳杆菌

  乳杆菌对宫颈阴道微生态的保护作用毋庸置疑。

  几位学者做过一个实验,在人宫颈癌细胞中加入卷曲乳杆菌、加氏乳杆菌和詹氏乳杆菌的悬浮液,发现均能抑制宫颈癌细胞的增殖,而且该作用与pH值无关。此外,这样的处理后HPV的E6、E7癌基因表达下调。

  不过值得注意的是,实验并未选取惰性乳杆菌的悬浮液,因为惰性乳杆菌在乳杆菌中其是较特殊的存在。前文提过,CSTⅢ易向CSTⅣ转变,再加上一些其他原因,惰性乳杆菌对宫颈阴道微生态的保护作用仍需进一步的探索。

  2、“坏”菌:纤毛菌、普氏菌

  某些致病菌可能在宫颈癌发生发展过程中发挥重要作用。

  纤毛菌属在宫颈癌发生发展过程中持续存在,且与HPV感染有着重要联系,其所属的梭杆菌科可激活在宫颈癌的发生发展中起到重要作用的Wnt信号通路。

  普氏菌是细菌性阴道炎时宫颈阴道菌群重要的组成部分,在宫颈癌发展的过程中,其丰度也显著升高。普氏菌具有扩大宫颈阴道菌群多样性的能力,使得微生态进一步失衡。

  3、其他

  此外,还有多种细菌在宫颈病变中丰度发生变化,如阴道奇异菌、厌氧消化链球菌等,它们可能具有诱发炎症反应的能力,或在其他菌群,如肠道菌群、口腔菌群中发挥了促癌作用。

  宫颈阴道菌群与宫颈癌的发生发展有着重要的联系,也与HPV的侵袭和持续感染密切相关,其种族差异和动态变化,对宫颈阴道健康和疾病的界定提出了挑战。

  不过,目前深入的基础和机制研究仍处于起步阶段。未来,宫颈阴道菌群结构的变化规律,菌群致癌机制的探索,益生菌、致病菌功能的明确,也许将为HPV的清除,宫颈癌的预防和早期筛查,以及宫颈癌辅助性抗菌治疗和益生菌治疗提供新的可能。

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